中国粉体网讯  纳米载体治疗阿尔茨海默病的潜力日益受到关注。它不仅有助突破脑部用药研发的“血脑屏障”难题，提高药物对脑部病灶区域的选择性，同时还可以联合药物进行多靶点治疗，进一步提高药物治疗的有效性。

阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，病因和病理变化十分复杂。四川大学华西药学院教授、青年长江学者高会乐，长期从事肿瘤靶向的纳米递药系统研究，并逐步聚焦到脑部肿瘤及脑部退行性疾病的靶向治疗上。

高会乐教授

学术背景

高会乐博士现为四川大学华西药学院药剂学系教授，四川省学术与技术带头人后备人选。2008年毕业于复旦大学，获学士学位。2013年毕业于复旦大学药学院，获博士学位，获评2015年上海市优秀博士学位论文。2015年10月至2016年10月在斯坦福大学任访问学者。主要从事脑靶向和肿瘤靶向递药系统研究，研究方向：新型脑靶向递药系统的设计和评价；具有环境敏感性的纳米递药系统及其材料的设计、合成和评价。

2010年至今，在ACS Nano、Adv Funct Mater、J Control Release等杂志上发表第一作者和通讯作者SCI论文70余篇，总影响因子>400，单篇最高13.9；IF>10的5篇，5<IF<10的30篇；H因子为38；申请发明专利13项，授权6项。

2015年获得中国药学会青年药剂学奖，2017年获得四川大学青年科技人才奖，2017年入选中国科协“青年人才托举工程”。作为负责人承担国家自然科学基金3项(81872806、31571016、81402866)，四川大学优秀青年基金项目1项，四川大学-泸州市人民政府战略合作科技项目1项（2013CDLZ-S14），以及多项其他项目。

主编Elsevier出版社的专著《Neurotoxicity of nanomaterials and nanomedicine》和《Brain Targeted Drug Delivery Systems》，编辑《Current Drug Metabolism》杂志专刊；作为编委参与撰写普通高等教育“十三五”规划教材《生物药剂学与药物动力学》（科学出版社）；目前担任International Journal of Pharmaceutics（IF4.213）、Pharmaceutics（IF4.733）、CNS&Neurological Disorders-Drug Targets（IF2.761）、Current Drug Metabolism（IF2.277）、Journal of Microencapsulation（IF2.04）等5本SCI期刊编委，《中国医院药学杂志》通讯编委，《药学学报》青年编委，及多本SCI杂志审稿人。

学术研究

近年来，高会乐教授不断探索高效跨越“血脑屏障”的靶向纳米递药系统开发，在阿尔茨海默病的靶向递药上取得许多突破。2022年以来，高会乐课题组的研究进展如下：
（1）APSB | 集形状转化和电荷翻转于一体并用于乳腺癌治疗的双响应纳米递药系统
（2）APSB | 病灶血脑屏障靶向的纳米药物用于阿尔茨海默病的抗炎和神经保护治疗
（3）Small | 一种鼻腔给药的脑靶向纳米递药系统用于阿尔茨海默病的联合治疗
（4）Research | 脑靶向纳米递药系统的脑排泄机制新进展
（5）Small | 构建pH响应可聚集银纳米粒用于靶向治疗细菌感染性疾病
（6）Bioactive Mater丨综述：无载体纳米药物--内因和外因演进以克服递送和释放屏障
（7）APSB丨光敏剂和双氯芬酸双载药的程序响应性的胆红素纳米粒用于缺氧肿瘤的联合治疗
（8）Adv. Sci. 丨采用纳米药物实现自闭症脑靶向治疗
（9）Small丨构建酸响应可聚集金纳米粒用于食管癌放疗增敏和放化疗协同治疗
（10）APSB丨“直捣黄龙”的纳米清扫车用于阿尔茨海默的治疗
（11）Adv. Drug Deliver. Rev.丨综述：粒径可变纳米系统对成像的影响

研究前景

问：纳米递药系统突破血脑屏障的机制是什么？和你过去研究的脑肿瘤方面的应用相比，神经精神类疾病有哪些特殊性，在这方面纳米药物的突出优势是什么？

答：纳米递药系统突破血脑屏障的机制主要分为三种：（1）利用内源性营养物质、激素等主动入脑的途径，依靠血脑屏障上高表达的受体、转运体等实现跨屏障转运，比如葡萄糖转运体可以将表面含有葡萄糖类似物的纳米药物转运入脑；（2）采用物理或者化学的手段暂时性打开血脑屏障，比如采用局部聚集超声，可以使得血脑屏障细胞间隙变大，血液中的纳米药物则可漏进大脑；（3）采用鼻腔给药，通过鼻脑通路直接入脑。

相比脑肿瘤而言，神经精神类疾病具有发病机制更加复杂、靶点不够明确、疾病持续时间更久等特征。纳米药物作为一种纳米尺度的药物“运输车”，可以将多个药物按照设定的比例递送到脑内，甚至可以实现多个药物的程序性释放，从而更加有利于神经精神类疾病的多药物联合治疗。另一方面，纳米药物提高药物在脑内分布也意味着药物在正常组织分布浓度降低，从而可以降低药物的毒副作用。

问：目前国际上靶向阿尔茨海默病的纳米药物的研究进展如何？还有哪些问题需要解决？

答：目前已有多种针对阿尔茨海默病的纳米药物，可以将小分子药物、多肽药物以及基因药物递送至脑内，并在动物研究中取得了较好的治疗效果。但普遍还存在以下问题：（1）入脑量一般仅有1%-5%，效率还是不够高；（2）靶向入脑的纳米药物设计较为复杂，在实验室可以进行，但进一步产品化比较困难；（3）纳米药物在脑内的蓄积有可能产生毒性，纳米药物脑内代谢的研究较为缺乏。

问：针对阿尔茨海默症的纳米递药系统开发，你在载体设计方面做了哪些探索和优化？

答：我们团队主要开展了以下几个方面的探索：
（1）、提高跨血脑屏障转运效率。血脑屏障作为控制药物入脑的一道门，纳米药物既要在快速的血液循环中抓住门上的“把手”（也就是受体），又要在打开门后从“把手”上快速脱离，才能入脑。针对传统的受体介导的脑靶向纳米药物“结合容易、解离难”的问题，我们设计可响应性脱离的纳米药物，实现了“快速结合、快速解离”，显著提高了跨血脑屏障转运效率。
（2）、提高脑内病灶细胞的选择性。通过深入分析阿尔茨海默症病变部位血脑屏障的变化，以及神经细胞、小胶质细胞等目标细胞的特征，选择能够特异性结合病灶部位血脑屏障受体的分子，实现了更好的病灶选择性，可以将更多药物送入病灶，而非正常脑组织，达到增效减毒的效果。
（3）、研究了纳米药物出脑的路径。证明纳米材料可以通过类淋巴引流途径、外泌体介导的跨血脑屏障转运等途径排泄出脑，从而为纳米药物用于脑部疾病治疗的安全性提供了一定的依据。

问：纳米递药系统是否可能开展人类临床试验，在这方面未来你有哪些工作规划？

答：这些纳米递药系统尽管还处在实验室研究阶段，但我们的最终目的肯定是希望应用于临床，能够切实改善病人的状况，提高人民生活质量。因此我们在未来会对纳米药物进行进一步优化，在提高脑内药物递送效率和阿尔茨海默症治疗效果的同时，优化递药系统设计，采用更加安全、可降解的药用辅料，并简化递药系统制备工艺，以期得到能够真正用于临床的纳米药物。

参考来源：
药院良师言 | 远方来件，高瞻远瞩——访高会乐教授
困在时间里｜高会乐：纳米载体治疗阿尔茨海默病的潜力日益受关注
四川大学高会乐课题组官网

（中国粉体网编辑整理/青黎）

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